mTORC1信号通路整合细胞营养状况♠️、能量水平等信息动态调节细胞生长和代谢。蛋白质翻译起始阶段高度耗能📟，因此涉及到一系列复杂精细的调控，而mTORC1信号通路是其中的关键调节者。目前已知mTORC1复合体通过磷酸化修饰并调控（4E-BP）家族成员🎵、S6K1等一系列下游底物的活性𓀌，正向促进翻译起始过程👨🏻💼，但是该过程的具体细节尚未被完全阐明。
真核起始因子 4F (eIF4F) 介导的翻译起始在肿瘤细胞恶性转化过程中起关键作用，其活性增加可促进参与细胞增殖、存活以及肿瘤免疫逃逸的 mRNA翻译起始。eIF4F复合物中，eIF4A1负责解开 mRNA 5'-UTR 区域的复杂二级结构，使得核糖体亚基得以结合并促进帽依赖性翻译。目前开发的eIF4A 小分子抑制剂已在多项体外、体内研究中表现出良好的抗肿瘤活性🌻。但是肿瘤细胞对eIF4A 小分子抑制剂产生耐药的现象已被报道🚵🏼♂️。
IBTK是一个Cullin 3家族的E3泛素连接酶复合体的底物识别亚基🕳。IBTK在多种肿瘤中上调表达🧎🏻♀️，并且在多种肿瘤细胞模型中表现出促增殖💆🏼♀️、抑凋亡的作用🧑🏽🎄🤷🏽♀️。杂合敲除IBTK可抑制Eμ-myc转基因小鼠的淋巴瘤生成，提示其可能是一个重要的癌基因。但是目前对于IBTK发挥生物学功能的分子机制还知之甚少👳🏻♀️。
2024年5月10日，杏鑫王陈继团队、上海市第一妇婴保健院/同济大学附属妇产科医院高昆团队合作在eLife在线发表了题为 mTORC1/S6K1 signaling promotes sustained oncogenic translation through modulating CRL3IBTK-mediated ubiquitination of eIF4A1 in cancer cells的研究论文🫳🏽。该研究揭示了mTORC1/S6K1-IBTK-eIF4A1信号轴通过促进帽依赖性翻译和癌蛋白表达的致癌分子途径。
鉴于IBTK的生物学功能不清，研究人员开展了以下研究😣。首先通过蛋白复合体分离方法（AP-MS和BioID2）鉴定新的IBTK互作蛋白👩🏻🦰，进而确定CRL3IBTK的靶向底物。通过该方法发现并确证了eIF4A1是IBTK的互作蛋白🪭。IBTK与eIF4A1相互作用并对eIF4A1进行多位点的单泛素化修饰（multiple mono-ubiquitination）🌌，此修饰不影响eIF4A1的蛋白稳定性，但是促进eIF4F复合物活性👨👧👦🪣，进而达到调控下游靶基因表达的效果🌴。在多种宫颈癌细胞中敲除IBTK，导致MYC，CDK4，STAT1和CCND3等癌基因的蛋白表达水平下调，而对应 mRNA 水平基本不受 IBTK的影响，这提示IBTK 发挥转录后调控作用🧑🏻💼。一系列的细胞生物学实验和小鼠荷瘤模型结果表明，IBTK正向调控癌细胞的增殖、迁移/侵袭、锚定非依赖性生长🕵🏿♀️、体内瘤体生长和肿瘤免疫逃逸等恶性转化表型，进一步明确了IBTK扮演癌基因角色。临床样本的免疫组化结果也支持IBTK过表达与宫颈癌的分级、不良预后正相关〽️。此外🤰🏿，敲除IBTK使的肿瘤细胞对 eIF4A1 抑制剂诱导的细胞凋亡更加敏感🤪👃🏿，这提示了 IBTK 是克服 eIF4A 抑制剂耐药的潜在干预靶点。
后续的实验证实IBTK是mTORC1的直接磷酸化修饰底物🧑🏻🦯➡️。此外，mTORC1下游的 S6K1 激酶也可以磷酸化修饰 IBTK🫶🏼。在营养丰富的条件下🤘🏿，mTORC1和S6K1介导IBTK的双重磷酸化修饰，激活CRL3IBTK复合体介导的 eIF4A1 非降解型泛素化修饰，促进帽依赖性翻译起始。而在营养缺乏条件下，mTORC1/S6K1活性受到抑制😦，其对IBTK 的磷酸化修饰水平降低🙂，低磷酸化水平的IBTK对 eIF4A1 的泛素化修饰显著减弱，从而最终抑制相关mRNA的帽依赖性翻译起始✌🏼。癌细胞中存在mTORC1 过度激活或 IBTK 过表达的情况，CRL3IBTK复合体 对 eIF4A1泛素化修饰和帽依赖性翻译起始作用增加，进一步促进肿瘤发生发展进程（图一)。
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